Существует бесчисленное множество факторов, участвующих в развитии диабетических осложнений (СД). Однако ключевую роль играет гликирование белков, характерное для хронической гипергликемии, активации воспаления и окислительного стресса.
Содержание
Установлено, что образование и накопление конечных продуктов гликирования (ГКП) негативно влияет на функционирование внутри- и внеклеточных структур. В частности, CRP препятствуют образованию поперечных связей между их рецепторами и молекулами базальной мембраны внеклеточного матрикса. Такие изменения приводят к прогрессированию атеросклероза, ускоренному росту бляшек, патологическому фиброзу миокарда с последующим развитием сердечной недостаточности.
В статье обсуждается роль СРБ и их рецепторов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: продукты гликирования, факторы роста, рецепторы, сахарный диабет, ишемия, болезни сердца, гипергликемия.
В развитии осложнений сахарного диабета (СД) участвуют многие факторы. Однако ключевую роль играет гликирование белков, характерное для хронической гипергликемии, активации воспаления и окислительного стресса.
Установлено, что образование и накопление конечных продуктов гликирования (ГКП) негативно влияет на функционирование внутри- и внеклеточных структур. В частности, CRP препятствуют образованию поперечных связей между их рецепторами и молекулами базальной мембраны внеклеточного матрикса. Такие изменения приводят к прогрессированию атеросклероза, ускоренному росту бляшек, патологическому фиброзу миокарда с последующим развитием сердечной недостаточности.
В статье обсуждается роль СРБ и их рецепторов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете.
Конечные продукты гликирования (GEF) представляют собой гетерогенную группу молекул, образующихся в результате неферментативного гликирования и окисления белков, липидов и нуклеиновых кислот. К ним относятся также карбонильные соединения – продукты их деградации [1, 2]. Пентозидин, производное сшивания белка, и N-карбоксиметиллизин (CML) являются хорошо изученными КПК. Следует отметить, что флуоресценция пентозидина лежит в основе неинвазивных методов определения уровня ЦПГ (3). Однако чаще для определения уровня ХМЛ и СРБ используют иммунологические тесты.
В процессе формирования ХМЛ выделяют несколько этапов. Во-первых, глюкоза связывается со свободными аминогруппами, образуя основания Шиффа. Затем основания превращаются в более стабильные продукты Амадори и, наконец, в ФДА различных типов, конечные продукты реакции Майяра. Образование СРБ в белках занимает несколько месяцев, поэтому их накопление более характерно для медленнообменных белков.
CRP малорастворимы, устойчивы к протеолитическому расщеплению и химически активны.
Эти молекулы способны изменять функции и свойства тканей. Это достигается путем патологического сшивания белков внутриклеточного и межклеточного матрикса [3, 4] за счет связывания с рецептором CRPG (rCG).
Накопление CRPH в организме увеличивается с возрастом. На него влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы. Например, табачный дым и длительная термическая обработка стимулируют продукцию продуктов глико- и липоксидации [5, 6]. Более того, при наличии некоторых патологических состояний, таких как сахарный диабет (СД) или почечная недостаточность, скорость гликирования значительно возрастает, а количество ЦПГ достигает критических значений [7, 8].
Известно, что ЦПГ приводят к декомпенсации сахарного диабета 2. Они также признаны предикторами сердечно-сосудистого риска. Избыток СРБ отвечает за такое явление, как метаболическая память.
Образование CPG является одним из процессов старения клеток. Их действие в основном направлено на долгоживущие белки. Поэтому СРБ также теперь считается одним из возможных биомаркеров старения.
Поэтому актуально изучение свойств и роли ЦПГ в патофизиологических процессах, в том числе разработка методов снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний как основной причины смерти больных сахарным диабетом 2 типа [9].
Механизм действия конечных продуктов гликирования на ткани
Интерес к реакции Майяра, т.е. взаимодействию глюкозы с белками, возник в середине 1990-х гг.
в естественных условиях
установлено, что глюкоза способна модифицировать белки без участия ферментов [8]. Действие СРБ на ткани реализуется через три основных механизма:
сшивание внеклеточных белков (матриксов), влияющих на механические свойства тканей [7, 9];
создание измененных межмолекулярных поперечных связей внутриклеточных белков, приводящих к их патологической функции [10, 11];
связываясь с rCPG на клеточной поверхности, индуцирует множественные внутриклеточные сигнальные каскады [8, 9].
Белки внеклеточного матрикса (ECM) (особенно коллаген 4 типа) в большей степени подвергаются неферментативному гликированию [8-10]. Коллаген относится к долгоживущим белкам и является основным компонентом внеклеточного матрикса [11]. Коллагеновые волокна образуют костяк кожи, сухожилий, кровеносных сосудов, костной ткани, роговицы и стекловидного тела, являются основой большинства паренхиматозных органов. Гликирование белков внеклеточного матрикса – коллагена и эластина – делает их более жесткими и менее склонными к протеолитическому расщеплению [5]. Это может способствовать повышенной жесткости сосудов, наблюдаемой у пожилых пациентов и у лиц с хронической гипергликемией [8, 9].
Коллаген 1 типа, основной органический компонент костного матрикса, претерпевает ряд посттрансляционных модификаций, более типичных для старения. Это приводит к миграции миофибробластов и формированию фиброза [7]. Согласно последним исследованиям, атеросклероз является следствием гликирования коллагеновой цепи в мышечных артериолах, вызванного поперечными связями между коллагеновыми волокнами [11]. Ключевая роль ЦПГ в старении кожи была подтверждена H. Pageon и соавторами, которые провели эксперимент на модели регенерированной кожи, модифицированной гликированием коллагена [6]. С. Зейман и соавт. и R. Candido с соавторами показали, что свойства коллагена миокарда изменяются под действием ЦПГ, что приводит к развитию диастолической дисфункции [5, 12]. Аналогичные изменения вызывают утолщение базальной мембраны, например, в мезангии почек, что обуславливает развитие почечной недостаточности при СД [13].
Гликирование также влияет на структуру липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Наиболее интенсивная деградация ЛПНП и продуктов реакции Майяра происходит в макрофагах. При этом активируется эндоцитоз и синтезируются многие регуляторные молекулы, в том числе инсулиноподобный фактор роста 1 и фактор роста тромбоцитов, которые стимулируют деление фибробластов, гладких мышц и мезангиальных клеток [13]. Это создает условия для образования большого количества пенистых клеток и последующей активизации атеросклеротических изменений сосудистой стенки (рисунок) [14, 15].
Накопление CPG приводит к неконтролируемому синтезу провоспалительных цитокинов и адгезивных молекул, которые способствуют росту атеросклеротических бляшек (16, 17). К ним относятся интерлейкин (ИЛ) 1α, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО) α, межклеточные адгезивные молекулы 1, сосудистые адгезивные молекулы 1, факторы роста эндотелия сосудов, эндотелин 1, тканевой фактор, Е-селектин, тромбомодулин [18, 19]. ].
Патогенетический каскад запускается взаимодействием CPG с их рецепторами и последующим фосфорилированием p21ras, митоген-активируемых протеинкиназ, киназы, регулируемой внеклеточным сигналом 1/2, p38, и активацией ГТФаз Cdc42 и Rac. В конечном итоге это стимулирует миграцию фактора транскрипции NF-κB в ядро, где он начинает транскрибировать свой собственный набор генов-мишеней [20].
Рецепторы конечных продуктов гликирования и их роль
Различные мембранные белки считаются специфическими продуктами гликирования. Это белки, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, которые действуют как рецепторы для гликозилированных молекул CRP [21]. Однако были обнаружены и другие лиганды для rCPG, включая белки семейства S100 [22], амилоид b [23, 24] и агрегаты фибриллярных белков [25, 26].
Рецепторы CRPH играют важную роль в развитии состояний, связанных с указанными выше лигандами, таких как повреждение сосудистой стенки, канцерогенез, нейродегенерация и амилоидоз [25, 27-29]. Сообщалось, что ген rCPG расположен на хромосоме 6 между генами, кодирующими основные синдромы гистосовместимости класса 2 и 3 [30].
Связывание pCPCs с их рецепторами приводит к эндотелиальной дисфункции в результате активации нескольких сигнальных путей, таких как никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза, повышающая образование активных форм кислорода (АФК) [31]. Последние возникают в результате митохондриального дыхания и клеточного метаболизма. В небольших количествах, считающихся физиологическими, АФК участвуют в таких процессах, как: индукция белков и стрессовых ферментов, синтез и деградация цитокинов, рост, деление и дифференцировка клеток, антибактериальные, противовирусные, противораковые, старение и гибель клеток, разрушение поврежденные молекулы, межклеточная ткань вещества, регуляция процессов репарации, продукция коллагена [32]. Следует отметить, что АФК, столь опасные согласно свободнорадикальной теории старения, сознательно вырабатываются организмом [33]. Показано, что АФК играют ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений, изменяя структуру клеточных белков, липидов и нуклеиновых кислот и, следовательно, их физиологические функции [34].
